下肢深静脉血栓性疾病治疗进展

在我国下肢深静脉血栓形成(deep vein thrombosis of lower extremity,LEDVT)的患病率约为30/100 000，当人口老龄化更加严重时人们罹患LEDVT的可能性越大[1]。LEDVT患者一旦发生深静脉内的血栓脱落，就很有可能发生急性肺栓塞(acute pulmonary embolism,APE)，从而严重威胁患者生命安全。在目前的致死性病症中，APE可居第3位，并且其发病率可能继续增长[2]。LEDVT的治疗关键在于溶栓，溶栓可迅速清除下肢血管腔内的血栓，及时缓解LEDVT症状，使深静脉血栓后综合征(post-thrombotic syndrome,PTS)出现的概率降低，PTS为LEDVT的远期并发症，会使患者的生活质量大幅度降低。LEDVT的传统治疗方法为单一抗凝治疗和手术取栓，由于介入治疗技术的日新月异，相对于传统治疗方式有损伤小、恢复快、并发症发生率低等优势，已逐渐应用于LEDVT的临床治疗。现就LEDVT治疗的研究进展作一综述。

1 LEDVT的抗凝治疗

肝素(抗凝血酶Ⅲ增效剂)是过去常用的一种静脉途径抗凝血药。INGLE等[3]报道低分子肝素的临床疗效比普通肝素更好，而且其生体可用率更高，药物有效作用时间更长。因为低分子肝素比普通肝素临床疗效更好，目前近乎完全取代了肝素在临床上的应用。华法林(维生素K1拮抗剂)为口服抗凝药，与低分子肝素相比在用法上更加便利。王永东等[4]研究发现对于LEDVT患者的治疗，华法林可以起到很好的作用。闫彬等人[5]临床研究证明华法林个体化用药应用于急性DVT患者，可在不增加出血风险的前提下，缩短药物达标时间。华法林具有用法便利、疗效可靠、起效快等优点，而且比低分子肝素使用便利，患者依从性更好，临床上常用于LEDVT术后患者的长期抗凝治疗。对于正在进行抗凝治疗的LEDVT患者，国际标准化比值(INR)应维持在2.0～3.0，INR治疗值与患者口服华林的剂量成正比，INR值过高会增加出血风险，INR值过低会增加血栓形成风险。SHAW等[6]研究表明INR<2.0时可发生栓塞，INR>4.0时可发生出血。无论是使用华法林还是低分子肝素抗凝都需要定期检查凝血功能，以便临床医师通过凝血功能调整抗凝药物的用量，以预防出血或血栓形成。然而，部分患者定期检查凝血功能的依从性较差，从而导致病情复发或发生出血。

利伐沙班(新型Xa因子抑制剂)是一种具有无需反复检查凝血功能、抗凝疗效确切、并发症发生率低等优点的口服抗凝药，目前已广泛应用于临床，并逐渐取代华法林[7]。LALIBERTÉ等[8]研究发现临床上对于静脉血栓栓塞症的治疗，利伐沙班的抗凝效果较华法林而言要更好，而且利伐沙班的用药周期较华法林明显缩短。虽然在LEDVT的治疗中利伐沙班优于华法林，但是利伐沙班的费用昂贵，国内LEDVT患者术后需服用利伐沙班3个月，一些患者因经济负担不起，而无法选用。

2 LEDVT的溶栓治疗

尿激酶(urokinase,UK)具有可快速、有效溶解新生血栓的优点，是目前最常用的溶栓药；链激酶因使用后并发症发生率较高，目前已较少应用于临床[9]。额尔德木图等[10]研究显示注射用重组人尿激酶原应用于LEDVT的溶栓治疗，其溶栓效果明显优于UK，注射用重组人尿激酶原在未来可能有很好的临床运用前景。重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)的主要作用机制是选择性激活血栓中的纤溶酶原，从而达到溶栓效果。rt-PA的溶栓特异性高，发生出血并发症的概率相对于UK较低，且疗效优于UK。然而，因为rt-PA的使用成本过高，所以临床上较少使用。

全身性溶栓(systemic thrombolysis,ST)是指将溶栓药物通过患肢浅静脉，一般是取足背浅静脉，注入静脉血管随血液循环到达血栓部位，发挥溶栓作用的过程。ST适用于无明确禁忌证且血流动力学不稳定的APE患者，若患者有全身溶栓绝对禁忌证则推荐行介入治疗[11]。公茂峰等[12]研究表明对于LEDVT的治疗，ST的疗效是单纯抗凝治疗的3.7倍。虽然ST较单纯抗凝治疗而言疗效更好，但是ST过程中溶栓药物到达目标血栓部位时药物浓度低，溶栓效率低，而且由于药物用量大，溶栓药物到达全身使得全身出血风险大。因介入治疗技术的日益完善，其在LEDVT的治疗上较ST更具有优势，目前已基本取代ST。

3 介入治疗技术

3.1 CDT 导管接触性溶栓(catheter directed thrombolysis,CDT)是在造影下，用多侧孔导管通过顺行或逆行入路嵌入血栓内部，再以一种给药模式将溶栓药通过导管注入血栓中。与ST相比，CDT能够显著提高溶栓药物到达目标血栓部位的药物浓度，提高溶栓效率，减少药物用量，降低全身出血风险。常倩文等[13]通过临床研究证实CDT治疗效果优于ST且PTS的发生率更低。然而，DU等[14]报道对于LEDVT的治疗，CDT比ST的效果更好，但是同时CDT的出血事件概率也大于ST，出血事件中包含可能导致患者死亡的颅内出血。理论上溶栓药物用量越小，发生出血事件的可能性也应该越小，关于DU等的研究结果，是有待考量的。CDT的入路选择多种多样，其中经腘静脉入路具有穿刺成功率高、静脉瓣膜损伤概率低、溶栓后易于压迫止血以及局部出血和血栓发生率低等优点，是CDT的理想入路。但是经腘静脉入路需将患者体位改为俯卧位，不利于术者长时间操作。

CDT的给药模式主要有泵入式给药、脉冲式给药和混合式给药。泵入式给药是指将溶栓药物通过静脉输液泵匀速、持续地通过导管泵入血栓内。泵入式给药虽然可以使溶栓药物持续作用于血栓，但是由于药物的流速是匀速，在血管堵塞严重处药物浓度低而在堵塞较轻处药物浓度反而高，从而产生“聚集效应”，不利于血栓的彻底溶解。脉冲式给药是指将溶栓药物通过装置高速注入血栓内，可很好地降低“聚集效应”，并且由于溶栓药物高速注入血栓，可将血栓粉碎从而增加了溶栓药物与血栓的接触面积，进一步提高溶栓效率。在高压脉冲灌注模式下使用CDT治疗LEDVT的疗效优于在泵入式给药模式下，同时疗程及药物用量也更少[15]。混合式给药是结合泵入式给药和脉冲式给药的优点的一种给药方式，在混合式给药模式下使用CDT治疗LEDVT的疗效优于单一给药模式。武贝等人[16]研究表明混合式给药的急性髂股静脉血栓患者的静脉通畅率相比于单一的给药方式更高，但并发症发生率相似。

血栓在超声的直接照射下其内部的纤维蛋白基质会发生变化，从而与溶栓药物的亲和力增强。此外，超声可产生局部空化现象，加速药物的扩散。ENGELBERGE等[17]称在常规CDT中添加血管内超声能量用于急性股深静脉血栓形成的治疗对相关的临床或双工超声检查结果没有任何影响。SCHRIJVER等[18]指出与CDT相比，超声加速CDT可使近期旁路移植术后血栓复发的患者溶栓时间显著缩短。LU等[19]研究报道超声加速CDT在溶栓早期有较高程度的溶栓率，然而远期血管通畅率及PTS发生率与CDT差异不明显。虽然超声加速CDT并不能提高CDT的疗效和降低PTS的发生率，但是它能够在一定程度上缩短CDT过程所用的时间，减轻患者因介入手术带来的痛苦。

3.2 PMT 经皮机械血栓清除术(percutaneous mechanical thrombectomy,PMT)主要有两种作用机制，第一种为流体动力学血栓清除，是通过装置中的导管口喷射出高速生理盐水来清除血栓；第二种为旋切血栓清除，是用高速旋转的塑料刷来粉碎血栓[20]。MONSKY等[21]研究表明PMT清除血栓的效率高，溶栓药物的用量少，而且发生出血的可能性较低。国内外报道PMT与CDT相比，两者对LEDVT的疗效和并发症发生可能性相似，但是PMT具有药物用量更少、溶栓时间和住院时间更短等优势[22～23]。然而，PMT可能会导致静脉瓣膜损伤、溶血、血红蛋白尿和急性肾功能损伤等较为严重的并发症，而且PMT的费用较CDT更高，因而CDT在临床上使用更为广泛。临床上PMT也常常用于LEDVT的急性并发症APE的治疗。SCHMITZ-RODE等[24]研究发现经皮穿刺置入猪尾旋转导管治疗大面积APE，能够迅速且安全地改善血流动力学状况，再通血栓面积的平均值约为APE面积的三分之一。该方法尤其适用于右心衰竭威胁，加速溶栓的高危患者，并且可作为手术栓塞切除术的微创替代方法。YOSHIDA等[25]研究指出旋转双向血栓切除术作为大面积APE的治疗方法，可明显且迅速改善血流动力学状况，并能够改善预后。旋转双向血栓切除术可能为大面积APE患者提供更好的溶栓条件。

3.3 药物-机械联合血栓清除术 该方法是CDT联合PMT的一项技术，先用PMT将血栓粉碎从而增加血栓的表面积，再用CDT溶解血栓，这种技术的优势在于可使溶栓药物与血栓接触更加充分，使溶栓效率更高，出血风险更低。肖亦明等[26]研究发现下腔静脉滤器置入术后药物-机械偶联血栓清除术治疗LEDVT是安全、有效、可靠的。然而，药物-机械联合血栓清除术能否降低PTS的发生率尚不能肯定。假如可以有效降低PTS的发生，那么这一优势有可能使该治疗方法的临床应用得以迅速推广。

3.4 球囊扩张联合CDT 当髂股静脉出现狭窄性病变时，解除狭窄疏通血管是预防LEDVT形成及PTS的重要手段。球囊扩张是指从切开的血管插入一个可扩张的球囊，将球囊伸入到血管狭窄部位，通过球囊的物理扩张以解除血管狭窄，起到疏通血管的作用。然而血管具有弹性回缩特性，仅仅通过球囊扩张治疗静脉狭窄效果并不理想。球囊扩张联合CDT时，球囊膨胀使血管扩张，溶栓药物和血栓的接触面积增大，可加快CDT的溶栓速度，疗效优于单一技术的使用。张章等人[27]报道球囊扩张碎栓联合CDT对急性LEDVT的治疗效果优于单独使用球囊扩张或CDT，其对于陈旧性血栓的治疗效果更好。

3.5 腔内支架成型 LEDVT的慢性期病人主要通过腔内支架成型来改善深静脉回流，临床上常用金属或合金型材料的支架。按照作用机制可划分为自膨式支架、球囊扩张式支架和记忆合金支架，其中球囊扩张式常用于深部血管[28]。尹志达等[29]研究表明下肢动脉硬化闭塞症患者行球囊扩张支架置入术疗效好，患者的生命质量得以提高。如果将球囊扩张支架置入术用于LEDVT患者的治疗，疗效应该也会不错。

4 下腔静脉滤网在LEDVT介入治疗的应用

LEDVT患者行溶栓治疗后由于血栓溶解成为血栓小碎片有导致APE的可能。张凌宇[30]研究指出在造影下置入下腔静脉滤网对LEDVT后APE具有积极的预防作用，值得临床进一步推广。然而，美国胸科医师学会(ACCP)不推荐预防性置入下腔静脉滤网[31]，因为长期留置滤网会引起滤网折断、移位、脱落等并发症。滤网主要分为临时性滤器、永久性滤器、可回收性滤器三大类，以及最新研制出的可降解滤器和可转换滤器。杨硕菲等[32]报道可降解转化滤器能避免永久性滤器的相关远期并发症以及临时腔静脉滤器的二次手术创伤。随着新型滤网的不断研发，滤网置入的并发症发生率可能下降，使未来LEDVT治疗中常规放置滤网成为可能。

5 结语

LEDVT的介入治疗与传统治疗方式单纯抗凝及手术取栓相比疗效更好，出血及血栓复发概率更低，临床上值得推广。LEDVT的急性并发症APE和远期并发症PTS对患者的危害都很大，研究如何降低它们的发生率也是治疗的关键目标之一。由于下腔静脉滤网的不断改进和推陈出新，未来下腔静脉滤网常规应用于LEDVT的临床治疗值得期待。

参 考 文 献